Эти времена стали «черными» для города. Он постоянно переходил из рук в руки. Город стал местом ссылки неугодных царю известных людей. В эти времена становится на ноги Османская империя. Начинаются набеги кочевников на Москву.
Серпухов оказывается на пути движения орды и подвергается разорению. Постоянные набеги кочевников наносили существенный урон городу, но он оказался надежным щитом для Москвы. Теряя время на его осаду, крымские татары проигрывали ключевые сражения за столицу. Именно на территории Серпухова прославился Борис Годунов, который претендовал на царский трон.
В 1598 году этот правитель начал свой военный поход, который закончился практически без сражений. Русская армия подошла к Серпухову и разместилась под стенами Высоцкого монастыря. Военная рать оказалась настолько могущественной, что татары признали Годунова царем и предложили условия мирного договора.
В 1600 году начинается большое крестьянское восстание. Серпухов сдается без боя, повстанческая армия быстро продвинулась к Москве, но потерпела поражение. После недалеко от города состоялась решительная битва, где царская армия одержала уверенную победу.
